کاربرد ‌ هورمون‌ رشد در دامپروری


کاربرد ‌ هورمون‌ رشد در دامپروری

در سال‌ 1949 موِسسه‌ ملی‌ تحقیقات‌ انگلیس‌ سه‌ مادهِ هورمون‌ رشدو پرولاکتین‌ و ACTHاز غدهِ هیپوفیز نشخوار کنندگان‌ را به‌ عنوان‌ هورمونهای‌ موِثر در شیردهی‌عنوان‌ کرد. در سال‌ 1982 اولین‌ بار هورمون‌ رشد نو ترکیب‌ در حیوانات‌ اهلی‌ مورد استفاده‌ قرارگرفت.


کاربرد ‌ هورمون‌ رشد در دامپروری
آرش جوانمرد - کارشناس ارشد ژنتیک و اصلاح نژاد دانشگاه تهران
Simpson و همکاران‌ (1920) برای‌ اولین‌ بار گزارش‌ نمودند که‌ عصارهِ هیپوفیز، موشها را وادار به‌ شیردهی‌ می‌کند. در سال‌ 1945 شیمیدانی‌ به‌ نام Leeموفق‌ به‌ جداسازی‌ هورمون‌ رشدگاوی‌ از عصارهِ هیپوفیز گردید. در سال‌ 1949 موِسسه‌ ملی‌ تحقیقات‌ انگلیس‌ سه‌ مادهِ هورمون‌ رشدو پرولاکتین‌ و ACTHاز غدهِ هیپوفیز نشخوار کنندگان‌ را به‌ عنوان‌ هورمونهای‌ موِثر در شیردهی‌ عنوان‌ کرد. در سال‌ 1982 اولین‌ بار هورمون‌ رشد نو ترکیب‌ در حیوانات‌ اهلی‌ مورد استفاده‌ قرارگرفت.
محل‌ ترشح، ساختمان‌ شیمیائی‌
‌‌‌‌هورمون‌ رشد که‌ به‌ نام‌ سوماتوتروپین‌ نیز شناخته‌ شده‌ است‌ از 40-30 درصد سلولهای‌ بتاقدامی‌ هیپوفیز ترشح‌ می‌شود. سوماتوتروپین‌ گاوی‌ دارای‌ 190 یا 191 اسید آمینه‌ و با وزن‌ مولکولی‌22500 دالتونKD)22(می‌باشد. هورمون‌ رشد دارای‌ دو زنجیره‌ پلی‌ پپتیدی‌ است‌ که‌ در طول‌ هرزنجیره‌ 4 ناحیه‌ آلفاهلیکس‌ وجود دارد و همچنین‌ هورمون‌ رشد دارای‌ دو جایگاه‌ فعال‌ برای‌ اتصال‌ باگیرنده‌اش‌ است. گوسفند و گاو در اسیدآمینه‌ 126 هورمون‌ رشد متفاوت‌ هستند که‌ جایگزینی‌ این‌اسیدآمینه‌ به‌ صورت‌ لوسین‌ و والین‌ است‌ .
‌‌‌‌هورمون‌ رشد و پرولاکتین‌ و لاکتوژن‌ جفتی‌ دارای‌ تشابه‌ قابل‌ ملاحظه‌ای‌ در توالی‌ هستندشباهت‌ اسیدآمینه‌ در هورمون‌ رشد انسانی‌ و لاکتوژن‌ جفت‌ حدود 85 درصد و شباهت‌ اسید آمینه ‌در هورمون‌ پرولاکتین‌ انسانی‌ و هورمون‌ رشد53 درصد می‌باشد. پرولاکتین‌ و هورمون‌ رشد از یک‌خانواده‌ هستند که‌ به‌ نظر می‌رسد بعد از تکامل‌ مهره‌داران‌ از یکدیگر مشتق‌ شده‌اند بعلاوه‌ در ماهی‌توالی‌ پروتئینی‌ حد واسط‌ این‌ دو هورمون‌ بدست‌ آمده‌ است‌ .
‌‌‌‌مشابهت‌ توالی‌ اسیدآمینه‌ هورمون‌ رشد گاوی‌ با دیگر گونه‌های‌ پستاندار 98 درصد و با انسان66 درصد می‌باشد. این‌ تفاوت‌ ممکن‌ است‌ آثار منحصر بفردی‌ را ایجاد کند. شاید به‌ همین‌ دلیل‌هورمون‌ رشد انسانی‌ هم‌ لاکتوژنیک‌ و هم‌ سوماتوژنیک‌ است‌ ولی‌ هورمون‌ رشد موش‌ قویاسوماتوژنیک‌ می‌باشد .
بررسی‌ ساختمان‌ شیمیایی‌ هورمون‌ رشد در گونه‌های‌ مختلف‌
‌‌‌‌توالی‌ اسید آمینه‌ هورمون‌ رشد در خوک‌ و گاو دارای‌ 90% مشابهت‌ می‌باشد اما توالی‌ اسیدآمینه‌ در خوک(PST)و گاو(bST) بطور محسوسی‌ با توالی‌ اسید آمینه‌ انسان‌ متفاوت‌ است. تزریق‌هورمون‌ رشد خوک‌ و میمون‌ در خوکچه‌ هندی‌ اثر زودگذر داشته‌ که‌ احتمالإ علت‌ آن‌ را تشکیل‌ سریع‌آنتی‌ بادی‌ ضد هورمون‌ رشد می‌دانند
کنترل‌ ترشح‌ هومورن‌ رشد و عوامل‌ موِثر آن‌
‌‌‌‌ترشح‌ هورمونهای‌ قدامی‌ هیپوفیز تحت‌ کنترل‌ هورمونهای‌ خاصی‌ است‌ که‌ توسط هیپوتالاموس‌ ساخته‌ و باعث‌ تحریک‌ یا مهار ترشح‌ هورمونهای‌ قسمت‌ قدامی‌ هیپوفیز می‌شوند.‌‌‌‌دو هورمون‌ از هیپوتالاموس‌ ترشح‌ می‌شود که‌ مستقیما از طریق‌ وریدهای‌ کوچک‌ سیستم‌ باب هیپوتالاموس‌ - هیپوفیز به‌ غده‌ هیپوفیزقدامی‌ منتقل‌ می‌شوند یکی‌ از این‌ هورمونها مهارکنندهِ هورمون‌ رشد یا سوماتواستاتین(SS)بوده‌ که‌ سبب‌ کاهش‌ ترشح‌ هورمون‌ رشد می‌شود و هورمون ‌دیگر هورمون‌ آزادکنندهِ هورمون‌ رشدGHRHF)) که‌ سبب‌ افزایش‌ ترشح‌ هورمون‌ رشد می‌گردد.هورمون‌ اخیر در تحریک‌ سنتز هورمون‌ رشد و رونویسی‌ آن‌ دخالت‌ دارد.مهار کنندهِ هورمون‌رشد دارای‌ 114 اسیدآمینه‌ و آزادکنندهِ هورمون‌ رشد دارای‌ 40 الی‌ 41 اسیدآمینه‌ می‌باشد .
‌‌‌‌هورمون‌ مهم‌ دیگری‌ که‌ در تنظیم‌ عمل‌ هورمون‌ رشد نقش‌ عمده‌ای‌ دارد به‌ نام‌ عامل‌ رشدشبه‌ انسولین(IGF-I)) یا سوماتومدین Cنام‌ دارد که‌ توسط‌ کبد ساخته‌ می‌شود هم‌ عوامل‌ رشدشبه‌ انسولینIونوع‌ دوم‌ آن(IGF-II) در گاوها یافت‌ می‌شود. هر دوپپتید دارای‌ وزن‌ مولکولی‌تقریبی‌ 7500دالتون‌ می‌باشند(IGF-I.دارای‌ 70 اسیدآمینه‌ و(IGF-II)دارای‌ 76 اسیدآمینه‌است. توالی‌ اسیدآمینه‌ درIGF-Iگاو مشابه‌ انسان‌ است‌ ولی‌ توالیIGF-II  در سه‌ اسیدآمینه‌ با نوع‌انسانی‌ متفاوت‌ است‌ بنابراین‌ احتمالا هورمون‌ رشد سبب‌ افزایشIGF-I  از طریق‌ کبد شده‌ وهمچنین‌ ممکن‌ است‌ تولید موضعیIGF-Iدر سایر بافتها را تحریک‌ کند
آثار کلی‌ هورمون‌ رشد
‌‌‌‌اط‌لاعات‌ بدست‌ آمده‌ از حیوانات‌ ترانسژنیک‌ تاءیید کنندهِ این‌ حقیقت‌ است‌ که‌ هورمون‌ رشددر بسیاری‌ از فعالیتهای‌ بیولوژیک‌ نقش‌ محوری‌ دارد. هورمون‌ رشد به‌ عنوان‌ یک‌ هورمون‌ موِثر درمتابولیسم‌ لیپیدها شناخته‌ شده‌ است‌ و منجر به‌ افزایش‌ تحرک‌ چربی‌ می‌شود. در آزمایشات in vitroنشان‌ داده‌ شد که‌ هورمون‌ رشد باعث‌ افزایش‌ لیپولیز در بافتهای‌ ذخیره‌ چربی‌ (آدیپوز) جوجه‌می‌شود
Feng و همکاران‌ (1998) هورمون‌ رشد رابه‌ عنوان‌ هورمون‌ کلیدی‌ در فرآیندهای‌ متابولیکی مانند رشد، تولید مثل‌ پیری‌ و پاسخهای‌ ایمینولوژیکی‌ معرفی‌ نمودند. دیگر محققان‌ در طیورتاثیر هورمون‌ رشد را روی‌ وزن‌ بلوغ، چاقی‌ و تولید تخم‌ مرغ‌ تایید نمودند.
Aggrey و همکاران‌ (1998) گزارش‌ نمودند که‌ این‌ هورمون‌ در گاوهای‌ شیری‌ بر شیردهی‌ توسعه‌ غددپستانی‌ موِثر می‌باشد .. خزعلی‌ و همکاران‌ (13771) نشان‌ دادند که‌ هورمون‌ رشد درجنس‌ ماده‌ شتر بیشتر از جنس‌ نر است‌ که‌ گفته‌ می‌شود این‌ امر به‌ علت‌ اثر افزاینده‌ استروژن‌ بر ترشح‌هورمون‌ رشد است‌
‌‌‌‌در خوک‌ تاثیر هورمون‌ رشد در بازده‌ مصرف‌ خوراک‌ و تولید گوشت‌ به‌ اثبات‌ رسیده‌ ومشخص‌ شده‌ که‌ کمبود هورمون‌ رشد می‌تواند با تاءخیر در بلوغ‌ ارتباط‌ مستقیم‌ داشته‌ باشد.Kuhnleinو همکاران‌ (1997) در یک‌ بررسی‌ دیگر تاءثیر هورمون‌ رشد در کنترل‌ اشتها، رشدترکیبات‌ بدن، پیری‌ و تولید مثل‌ را گزارش‌ نمودند. ‌‌‌‌در گوساله‌ها تزریق‌ هورمون‌ رشد باعث‌ 3 الی‌ 25 درصد بهبود در افزایش‌ وزن‌ گردیده‌ است‌.تزریق‌ هورمون‌ رشد در گاوهای‌ شیری‌ 23 الی‌ 41 درصد تولید شیر را افزایش‌ داده‌ است. ‌‌‌‌محققان‌ دیگر نیز تاءثیر هورمون‌ رشد بر روی‌ فعالیت‌ تخمدان‌ و اسپرماتوژنز و همچنین‌ افزایش‌ لنفوسیت‌های‌ خون‌ را بررسی‌ نمودند و تاثیر بی‌تردید هورمون‌ رشد در تولیدمثل‌ و افزایش‌قدرت‌ سیستم‌ ایمنی‌ و مقاومت‌ به‌ بیماری‌ را یادآور شدند
‌‌جدول‌ 2-7- آثار فیزیولوژیکی‌ هورمون‌ رشد در حیوانات‌ اهلی‌ در طول‌ رشد و شیردهی‌ Burtonet.1994)
‌‌‌‌افزایش‌ ذخیره‌ و سنتز پروتئین‌
‌‌ماهیچه‌ اسکلتی‌ ‌‌افزایش‌ مصرف‌ گلوکز و اسید آمینه‌
‌‌‌‌افزایش‌ بازده‌ و استفاده‌ از اسید آمینه‌
‌‌‌‌افزایش‌ سنتز شیر و ترکیبات‌ طبیعی‌ آن‌
‌‌‌‌افزایش‌ مصرف‌ مواد مغذی‌ در جهت‌ سنتز شیر
‌‌بافت‌ پستانی‌ ‌‌افزایش‌ فعالیت‌ ترشحی‌ هر سلول‌
‌‌‌‌حفظ‌ و تداوم‌ فعالیت‌ ترشحی‌ سلولهای‌ مولد شیر
‌‌‌‌افزایش‌ حجم‌ جریان‌ خون‌ متناسب‌ با افزایش‌ تولید شیر
‌‌‌‌کاهش‌ سنتر چربی‌ حتی‌ در شرایط‌ تعادل‌ مثبت‌ انرژی‌
‌‌بافت‌ چربی‌ ‌‌افزایش‌ میزان‌ لیپولیز حتی‌ در شرایط‌ تعادل‌ منفی‌ انرژی‌
‌‌‌‌کاهش‌ اثر تحریکی‌ انسولین‌ در متابولیسم‌ گلوکز و سنتز لیپید
‌‌‌‌افزایش‌ نقش‌ تحریک‌ کاتوکولامینها در فرآیند لیپولیز
‌‌‌‌افزایش‌ جذب‌ کلیسم‌ و فسفر برای‌ سنتز شیر با رشد استخوان‌
‌‌بافت‌ روده‌ کوچک‌‌افزایش‌ توانائی‌ ویتامینD3  در تحریک‌ متصل‌ شدن‌ کلسیم‌ به‌ پروتئین‌
‌‌‌‌افزایش‌ اتصال‌ کلیسم‌ به‌ پروتئین‌
‌‌‌‌افزایش‌ جریان‌ خون(برای‌ سنتزهرلیترشیرحدود 400-300 لیترخون‌ درپستان‌ لازم‌ است)
‌‌‌‌افزایش‌ غلظت‌ عامل‌ رشد شبه‌ انسولین(IGFI)در کبد
‌‌جریان‌ عمومی‌ خون‌ ‌‌کاهش‌ اکسیداسیون‌ اسید آمینه‌ و نیتروژن‌ اوره‌ خون‌
‌‌‌‌کاهش‌ فیلتراسیون‌ گلوکز
‌‌‌‌کاهش‌ اکسیداسیون‌ گلوکز
‌‌‌‌افزایش‌ پاسخ‌ ایمنی‌ بدن‌
اثر هورمون‌ رشد در تولید شیر
‌‌‌‌یکی‌ از آثار کلی‌ کاربرد هورمون‌ رشد بهبود بازده‌ تولید شیر می‌باشد که‌ از طریق:
نقش‌ هورمون‌ رشد بر ظرفیت‌ سنتز شیر در پستان‌ بوسیلهِIGF-I
نقش‌ هورمون‌ رشد در تشدید و تاءمین‌ مواد غذائی‌
نقش‌ هورمون‌ رشد در تشدید خون‌
اعمال‌ می‌گردد. گاوهای‌ شیرده‌ در مقایسه‌ با گاوهای‌ گوشتی‌ دارای‌ هورمون‌ رشد بیشتر و انسولین‌کمتری‌ هستند و این‌ امر در ارتباط‌ با حرکت‌ عناصر غذائی‌ بسوی‌ غدد پستانی‌ برای‌ سنتر شیرمی‌باشد. انتخاب‌ برای‌ تولید شیر موجب‌ افزایش‌ سطح‌ هورمون‌ رشد در خون‌ می‌شود بنابراین‌ تغییردر سطح‌ هورمون‌ رشد می‌تواند شاخصی‌ برای‌ پتانسیل‌ تولید شیر باشد. گزارشات‌ متعدد حاکی‌ ازاین‌ مطلب‌ است‌ که‌ تزریق‌ هورمون‌ رشد به‌ مقدار قابل‌ ملاحظه‌ای‌ 41-23 درصد، تولید شیر راافزایش‌ می‌دهد .
اثر هورمون‌ رشد بر ایمنی‌‌‌‌‌تمایز لنفوسیتها در محیط‌ آزمایشگاهیin vitro  بوسیلهِ هورمون‌ رشد افزایش‌ یافته‌ و مشاهده شده‌است‌ که‌ هورمون‌ رشد گاوی‌ و انسانی‌ هر دو درصد سلولهای‌ ماکروفاژ کننده‌ را افزایش‌ می‌دهند. همچنین‌ در مورد هورمون‌ رشد انسانی‌ مشخص‌ شده‌ که‌ تشکیل‌ کلنی‌ سلولهایT  افزایش‌یافته‌ است. محققان‌ نتیجه‌ گرفته‌اند که‌ بافتهای‌ ایمنی‌ در بدن‌ نه‌ تنها به‌ عنوان‌ بافت‌ هدف‌ هورمون‌رشد محسوب‌ می‌شوند بلکه‌ احتمالا در تولید هورمون‌ رشد نیز نقش‌ دارند. این‌ مطلب‌ با یافتن‌ mRNA هورمون‌ رشد در لکوسیتهای‌ تک‌ هسته‌ای‌ خون‌ و در طحال، تیموس‌ ولکوسیتهای‌ مغزاستخوان‌ به‌ اثبات‌ رسیده‌ است‌ .
اثر هورمون‌ رشد بر تولید مثل
(Lechniak(1999, نشان‌ داد که‌ هورمون‌ رشد بر روی‌ عملکرد گونادهای‌ جنس‌ نر موِش است. عمل‌ هورمون‌ رشد از طریق‌ عامل‌ رشد شبه‌ انسولین(IGFI)واسطه‌گری‌ می‌شود. ثابت‌ شده‌که‌ گیرنده‌هایIGF-Iدر بیضهِ انسان‌ و در ناحیه‌ اکروزوم‌ اسپرم‌ وجود دارد .ممکن‌ است‌هورمون‌ رشد بوسیلهِ غدد ضمیمه‌ تناسلی‌ در جنس‌ نر نیز ترشح‌ شود زیرا بعد از وازکتومی‌ مقدارهورمون‌ رشد غدد تناسلی‌ به‌ طور معنی‌ داری‌ کاهش‌ می‌یابد .
‌‌‌‌هورمون‌ رشد برای‌ کنترل‌ اعمال‌ متابولیک‌ بیضه‌ها لازم‌ است. هورمون‌ رشد بطور اختصاصی موجب‌ پیشبرد تقسیم‌ اولیهِ اسپرماتوگونی‌ها می‌شود و در غیاب‌ آن‌ مثلا در کوتوله‌های‌ هیپوفیزی‌اسپرماتوژنژ شدیدا کاهش‌ می‌یابد .
‌‌‌‌افزایش‌ هورمون‌ رشد در تخمدان‌ تاثیر گونادوتروپنیها را بر روی‌ تخمدان‌ افزایش‌ می‌دهد. لذادر والدینی‌ که‌ در لقاح‌ خارج‌ از رحم‌ و انتقال‌ جنین، پاسخ‌ ضعیفی‌ به‌ گونادوتروپینها دارند، با تیمارهورمون‌ رشد قابل‌ معالجه‌ است.
Chase و همکاران‌ (1998) نشان‌ دادند که‌ هورمون‌ رشد و گیرنده‌ آن‌ وIGF-Iنقش‌ اساسی در عملکرد طبیعی‌ تولید مثل‌ و رشد فولیکول‌ دارند Koller.و همکاران‌ (1998) نشان‌ دادندکه‌ هورمون‌ رشد تنظیم‌ کننده‌ فعالیت‌ تخمدان‌ است‌
‌‌‌‌برخی‌ پژوهشگران‌ عقیده‌ دارند که‌ با کاهش‌ تدریجی‌ مقدار هورمون‌ رشد بلوغ‌ جنسی‌ آغازمی‌شود. به‌ عبارت‌ دیگر اگر چه‌ تاثیر مستقیم‌ هورمون‌رشد بر ترشح‌ و آزاد شدنLH  نشان‌ داده‌نشده‌ است‌ ولی‌ به‌ نظر می‌رسد که‌ کاهش‌ غلظت‌ هورمون‌ رشد به‌ عنوان‌ یک‌ علامت‌ متابولیکی‌ به‌مغز محسوب‌ می‌شود و احتمالا باعث‌ تاءثیر بر فاکتور آزاد کننده‌ هورمونهای‌ گونادوتروپین‌ در مغزشده‌ و از آن‌ طریق‌ بر ترشحLH  موِثر است‌ ‌‌‌‌در نشخوار کنندگان‌ تاءثیر هورمون‌ رشد بر روی‌ تخمدان‌ به‌ حضور گیرنده‌ هورمون‌ رشد که‌ روی‌ جسم‌ زرد وجود دارد، مرتبط‌ است‌
تجزیه‌ هورمون‌ رشد
‌‌‌‌اگر چه‌ هورمون‌ رشد در پلاسما، طول‌ عمر باثباتی‌ دارد، تجزیهِ پروتئولیتیک‌ هورمون‌ رشد دربافتهای‌ پریفرال‌ صورت‌ می‌گیرد و بیش‌ از 90% هورمون‌ رشد مترشحه‌ در کبد و کلیه‌ تجزیه‌ می‌شود.در نتیجه‌ پروتئولیز، ممکن‌ است‌ هورمون‌ رشد کاملاإ تجزیه‌ و به‌ اسیدآمینه‌ تبدیل‌ شود، یا ممکن‌است‌ به‌ قطعات‌ کوچکتر تبدیل‌ شده‌ و به‌ گردش‌ خون‌ پریفرال‌ باز گردد. 13میزان‌ هورمون‌ رشد در کبداز بین‌ می‌رود، درکلیه‌ هورمون‌ رشد دومرتبه‌ جذب‌ می‌گردد و درداخل‌ ساختارهای‌ لیزوزمی‌ تجزیه‌می‌شود.
هورمون‌ رشد نوترکیب‌
‌‌‌‌اولین‌ موش‌ ترانسژنیک‌ هورمون‌ رشد بدست‌ آمده‌ است‌ . در آزمایش‌ آنها با استفاده‌ ازروش‌ ریز تزریقی‌ منطقه‌ َ5 تنظیم‌ کنندهِ نسخه‌ برداری‌ ژن‌ متالوتیونینIرا که‌ به‌ ژن‌ هورمون‌ رشدپیوسته‌ بود، به‌ یک‌ پیش‌ هسته‌ نر لقاح‌ یافته‌ با تخمکهای‌ موش‌ ماده‌ انتقال‌ دادند و سپس‌ تخمها درماده‌هائی‌ که‌ بطور کاذب‌ آبستن‌ شده‌ بودند لانه‌ گزینی‌ شدند. هورمون‌ رشد نو ترکیب(rGH) در ژنوم‌تعداد کمی‌ از موشها جای‌ گرفت‌ و در نتیجه‌ در شروع‌ سه‌ هفته‌ اول، رشد آنها بیش‌ از فرزندان‌ غیرترانسژنیک‌ گردید
‌‌‌‌در مطالعاتKopchick ‌و همکاران‌ (1991) نشان‌ داده‌ شد که‌ وجود اسیدآمینه‌ 19 گلیسین‌ در ژن‌ هورمون‌ رشد گاوی‌ برای‌ رشد ضروری‌ می‌باشد. وقتی‌ اسیدآمینه‌ 119 ژن‌ هورمون‌رشد از گلیسین‌ به‌ یکی‌ از اسید آمینه‌های‌ آرژنین، پرولین، لوسین‌ و ترپیتوفان‌ و لیزین‌ تغییر می‌یابد،ت ظاهر هورمون‌ رشد گاوی‌ در موشهای‌ ترانسژنیک‌ کاهش‌ یافته‌ و موشها دارای‌ فنوتیپ‌ کوتوله‌می‌شوند .
ساختمان‌ ژن‌ هورمون‌ رشد
‌‌‌‌ژن‌ هورمون‌ رشد در انسانkb 2/6 و مشابه‌ دیگر پستانداران‌ است‌ ولی‌ نسبت‌ به‌ ژن‌ هورمون رشد جوجه کوچکتر است‌ پروموتور این‌ ژنbp 500 می‌باشد. کد آغاز ترجمه‌ دراگزون‌ یک‌ و کد توقف‌ در اگزون‌ چهار قرار دارند. نقشه‌ ژنتیکی‌ ژن‌ هورمون‌ رشد گاوی‌ در شکل‌ 2-11نمایش‌ داده‌ می‌شود.
‌‌‌‌انتخاب‌ عناصر تنظیم‌ کننده‌ نسخه‌ برداری‌ برای‌ تظاهر ژن‌ هورمون‌ رشد، ابزار قوی‌ دیگری‌درآزمایشات‌ تجزیه‌ و تحلیل‌ عمل‌ هورمون‌ رشد در موش‌ می‌باشد.